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【推荐】布罗德分析29种健康组织基因首证实33的人携带癌症相关突变

2023-01-16 来源:乌兰察布机械信息网

近日,布罗德研究所的Keren Yizhak和Gad Getz等发表在Science上的一项研究却让一向傲娇的Nature破天荒地配发了评论。他们对人体中皮肤、食道、肺、肝等29种不同健康组织的RNA分析发现,发现了95%的个体中都存在体细胞变异,33%存在肿瘤相关突变。这是首次科学家通过基因数据分析证实。

在Nature的评论中,此前曾在眼睑和食道中发现大量突变的I?igo Martincorena表示:“我们现在意识到我们是嵌合体,我们身体中的大量细胞已经携带了癌症突变,这些都是癌症的种子。”

DNA作为遗传信息的载体,着实不太靠谱,什么自发脱碱基、脱氨基,以及复制过程中的错误等等,都在威胁着遗传信息的信息安全,产生种种体细胞突变。其中有些突变还会让细胞获得生存和增殖的优势,长成克隆。

这些克隆其实一只脚就已经踩在了肿瘤的门槛上了,造血细胞的克隆中富含与血液肿瘤有关的突变,而皮肤和食道上的克隆里,皮肤癌和食道癌相关的突变也很多。此外,衰老、心血管系统疾病和一些神经系统疾病,也与突变形成的克隆有关。

为了进一步探究这些体细胞突变和克隆在人体中的流行程度,Keren Yizhak和Gad Getz等展开了研究。

Gad Getz(来自布罗德研究所)

研究人员从基因型组织表达项目(GTEx)[9]中,获得了来自数百名健康人的30余种正常组织的数据,使用自己开发的方法对其中RNA的突变情况进行了分析。在之前的测试中,这一方法可以发现等位基因频率超过0.07的基因突变。

在来自488人的29种不同组织,共计6707个RNA样本中,研究人员检测一共到了8870个体细胞突变。95%的人中至少有一个样本检测到了基因突变!几乎人人都有!

这些突变的中位等位基因频率为0.05,其中约59%是错义突变,有不少是相应组织癌症中常见的突变。在3%的样本中至少有一个与癌症相关的突变。而如果按个体计算的话,则33%的参与者都有癌症相关突变!这些携带癌症相关突变的克隆,可都是肿瘤的种子!在皮肤、食道、脂肪、肾上腺和子宫组织中,癌症相关突变的比例更高。

在这些癌症相关的基因突变中,最常见的还是TP53和Notch1。研究显示,这两种突变不愧是致癌突变,都给细胞带来了生存优势。尤其是具有损伤修复功能的TP53突变了的样本中,其它基因突变的频率明显高于未携带TP53突变的样品。不过,没有发现同时存在TP53和Notch1突变的样品。

(来自)

整体上,研究人员发现那些表达较高的基因相对不太容易出现突变。这可能是高表达基因转录较多,也就使得在转录中进行的转录耦合修复更为活跃。

在不同的组织间,突变水平的差异就更大了。其中突变最多的是暴露在阳光下的皮肤,平均每个样本有接近10个突变,其次是食道,平均有4个左右。而大脑、胰腺等等组织中,突变就要少很多,平均每个样本不到1个。

此外女性乳腺的突变水平明显要高于男性,毕竟女性的乳腺要有分泌功能,里面有不少相对容易产生突变的上皮组织,而男性的乳腺几乎全是脂肪。或许这也是男性乳腺癌远远少于女性的原因之一。而在其它组织器官中,两性的突变水平间没有什么差异。

不同组织样本中的基因突变数量

进一步的分析发现,突变频率与受试者年龄有密切关系,而在这一关系在增殖活跃的组织中更为明显。相反,在增殖最不活跃的10种组织中,年龄和突变负担之间没有显著关系。

而且在一些受试者的血液样本中,研究人员也发现了与他们的组织样品中一样的突变。这可能意味着血液中检测到的突变DNA不一定来自肿瘤,也有可能是携带突变的正常组织释放的。通过检测血液中肿瘤DNA来诊断癌症的液体活检,或许又有了新的麻烦。

论文通讯作者Getz表示:“体细胞克隆已被发现和一些年龄相关疾病有关。例如,血液中的这些克隆体与心脏病之间存在关联。我们需要研究所有随着年龄增长而增加的疾病类型,并测试哪些的病因体细胞克隆,或是其他生物或环境因素。这是一个令人兴奋的研究方向——了解身体如何开始衰老的。”

另一方面,人体内基因突变乃至与肿瘤有关的基因突变,存在的竟如此广泛,或许这才是我们身体的常态。而这些突变也不一定就是有害的,比如有研究显示,肝脏中的癌前突变,会给肝脏提供保护,增加对一些有毒有害物质的抵抗能力[11]。

桑格研究所的Martincorena也认为:“这种混乱的局面是新的常态。现在的挑战是弄清楚,在什么程度上我们称之为正常。”

关于基因突变

基因组DNA分子发生的突然的、可遗传的变异现象(gene mutation)。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

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